2012年,李知勋出演校园剧《学校2013》,饰演与好友们组成混混团体的问题学生李知勋,以演员身份正式出道。李知勋2013年3月,李知勋与李知恩,曹政奭合作出演周末家庭剧《最佳李顺心》,饰演演艺公司代表申俊浩的秘书赵仁成。7月,李知勋作为固定成员出演KBS综艺节目《妈妈咪呀》。11月,李知勋与金宥真,丁一宇合作出演周末剧《黄金彩虹》,饰演女主角金百元的双胞胎弟弟金烈元。2014年3月,李知勋首次担任男主角,与郑妍珠合作主演爱情电影《ReturnMatch》,饰演为了爱情而努力改变自己的男孩韩五基,该片也是他的大银幕处女作。5月,李知勋参演动作电影《走到尽头》,饰演一名军械库警察。6月,李知勋与Star-fox娱乐解约,签约成为Keyeast公司旗下艺人。2015年2月,李知勋出演医疗剧《Blood》,饰演泰民癌症中心院长李宰旭的手下J。10月,李知勋与刘亚仁,金明民合作出演古装剧《六龙飞天》,饰演才华横溢,思想激进的朝鲜文臣许强。2016年5月,李知勋出演古装奇幻剧《魔女宝鉴》,饰演第14代朝鲜王,顺怀世子的堂兄弟宣祖。6月,李知勋参演悬疑电影《特别搜查：死囚来信》,饰演一名年轻刑警。7月,李知勋与权俞利,金英光合作主演浪漫爱情剧《评价女王》,饰演广告公司企划组长黄知勋。11月,李知勋与全智贤,李敏镐合作出演魔幻爱情剧《蓝色大海的传说》,饰演许俊宰名义上的哥哥许致贤。
2013年10月8日,李知勋和演员金允慧被委任为国际救护ngo团体“WorldShare宣传大使”,为受战争,贫困,饥饿之苦的全世界儿童提供帮助。
李知勋在电视剧《blood》中饰演的角色充满着人性的魅力,他犀利的眼神更提升了剧集的紧张感。李知勋在片场即使是通宵拍摄也非常投入,而他特有的开朗性格则给大家带来了欢乐,受到工作人员的称赞。李知勋在校园剧《学校2013》中饰演个性挑剔但很重感情的叛逆学生,凭借演技抓住了观众视线,通过各种作品展现了多彩的演技魅力,同时也逐渐积累了演技内功。他在古装剧《六龙飞天》中饰演的成均馆儒生许强一角,很好地消化了角色,展现出稳定的演技,给观众留下深刻印象。他通过奇幻剧《蓝色大海的传说》再次受到关注,在剧中显示出很强的存在感。