1980年,出演第一部电视剧作品《乔厂长上任记》。1989年,拍摄首部对越自卫反击战电影《蛇谷奇兵》,饰肖军。1990年,出演惊悚电影《地狱山庄》。1993年,在影片《东方第一刺客》与电视剧《中国有条红水河》中担任副导演。1999年,主演的电视剧《突出重围》播出,在剧中饰演朱海鹏。2002年,主演公安推理悬念剧《终极悬案》,郑晓宁在剧中出演卧底刑警队队长郝刚。2004年,主演“激情三部曲”的完结篇《母亲》,扮演厂长苏明祥;同年,出演古装剧《朱元璋》,在剧中饰演儒雅智慧的刘伯温。2005年11月,与丁海峰共同主演近年军旅题材剧《将门风云》,扮演八路军政委李冶夫;主演抗日战争题材电视剧《永远的铭记》,塑造反派川本四郎。2006年4月,参与徐纪周执导的反映公安干警查私打黑的作品《捍卫》,饰刑警队长陈睿;出演宋江波执导的建党85周年重点献礼影片《大道如天》,饰董汉强;12月,主演中国首部反渎职电视剧《良心》,饰演一位调查特大矿难的反渎局局长宋子龙。《铁血柔情》2007年4月,主演现代军事题材剧《和平使命》,塑造了铁军师师长“龙汉生”这一形象;6月,参演以北京海淀区法官宋鱼水事迹为素材的电视剧《春风化雨》,饰法庭庭长;8月,搭档印小天,主演由刘涛执导的都市题材电视剧《落泪成金》,出演反一号黎天光;9月,拍摄现代都市情感剧《最后一个女人》,郑晓宁领衔该剧男一号李愿;9月7日,拍摄了一部描写“子嫌母丑”的家庭伦理剧《我的丑娘》,塑造了一个满腹诗书的文化人张文健;同年,与于慧共同主演现代亲情剧《洒满阳光的小院》,饰罗田;11月,拍摄了改革开放30周年献礼剧《十万人家》,郑晓宁在剧中饰演“长兄为父”的大哥;同年,主演家庭情感剧《真情无限之继母》,在剧中饰演杨雪的父亲黄跃明。2008年3月,搭档蒲巴甲,李小璐主演张东林长篇小说《古城春色》改编的电视剧《战北平》,饰演大反派,国民党军统高管保密局北平站情报处处长王经堂;5月,主演情感剧《五十玫瑰》,饰江雄飞;8月,拍摄商战剧《生死博弈》,饰演反一号“郑森”;12月,出演新疆题材电视剧《新疆古丽》,塑造了公司老总石向阳这一角色。2009年2月,出演康洪雷执导的石油题材大剧《奠基者》,塑造了石油总指挥康世恩这一角色;5月,与罗嘉良共同主演以悬疑,商战,情感为主要元素的电视剧《黄金地带》,在剧中出演罗嘉良的哥哥陆耕农;11月,主演张自强执导的谍战剧《生死迷局》,饰演银行行长兼汪伪高级特工吴伯伟;11月18日,出演青春励志剧《一一向前冲》,饰余翰翔;12月,参与全国首部全景式反映“双拥”工作的作品《国事家事》的拍摄,郑晓宁出演林江怀。同年,凭借河南省首部灾难题材电影《人命如天》获得第七届广州大学生电影节最佳男主角奖。2010年1月,搭档刘晓庆,出演女性悬疑商战剧《红玫瑰黑玫瑰》,饰司徒安文;5月,与保剑锋合演悬疑侦探剧《上海迷案-1937》,饰演了民国时期上海滩的警察局长谢汉明;10月,搭档尤勇主演由都梁编剧的密战剧《利剑无锋》,饰沈黎明;12月,参与康洪雷执导的革命史诗剧《我们的法兰西岁月》,饰李石曾;与李成儒合作,拍摄浓情生活剧《你是我的生命》,饰铁路巡路工桑木召。2011年4月,参演由冯绍峰主演兼监制的古装青春偶像《兰陵王》,饰跋扈的大冢宰宇文护;5月,在都市女性自强自立的温情剧《身边的幸福》中,郑晓宁饰演海归林宇捷;7月,主演公安题材电视剧《暗线》,市刑侦大队大队长张治国;7月4日,在谍战剧《连环套》中出演反派佐藤;9月,主演李俊执导的商战大戏《青瓷》,出演周运年;11月,搭档杜雨露,丁柳元主演当代都市作品《老爸的心愿》,并在剧中饰演叛逆的儿子;与唐国强共同主演建党90周年的献礼剧《硝烟背后的战争》,饰田尻;12月,主演青春励志电视剧《远大前程》,饰演严父江鸿飞。2012年4月,参与由海顿自编自导主演的另类抗战剧《小鬼子走着瞧》;5月,参与林永健主演的家庭情感大戏《天真遇到现实》;10月,郑晓宁主演的《信访局长》在沈阳开始拍摄;12月,主演战争轻喜剧《肖叮叮的剿匪记》,饰“正一号”公安局长周克明;12月27日,搭档海顿,王奎荣,娟子主演谍战剧《浴血太行之尖刀出鞘》。2014年7月,拍摄了年代传奇大戏《大世界》,在剧中饰演头号大反派何根生。2015年5月,加盟了都市励志爱情喜剧《御姐归来》,郑晓宁在剧中将出演一位具有谋断力的富豪;7月,主演讲述了福山区检察院“全国最美检察官”王家强同志的感人事迹的《敬礼!检察官》;9月,拍摄了反映晋商精神的主旋律电影《风雨日升昌》;10月,加盟精品谍战剧《我的老爸是卧底》。2017年3月,主演了改编自小狐濡尾同名小说的都市情感剧《南方有乔木》,郑晓宁饰演李现的父亲常爱国;3月18日,拍摄了古装青春偶像探案魔幻剧《盛唐幻夜》,郑晓宁饰演了娑罗国国王;7月,主演了改编自法医秦明系列经典小说《尸语者》的《生死语者·秦明》,饰演对剧情发展至关重要的邹怀一角。2018年2月4日,参演的《电视剧滹沱儿女》播出,在剧中饰演王震。2020年10月23日,参演的古装甜宠轻喜剧《九流霸主》在腾讯视频播出。2021年7月26日,参演的都市爱情剧《你是我的荣耀》播出,在剧中饰演胡敬森;8月9日,参演的电视剧《扫黑风暴》播出;8月25日,参演的电视剧《最酷的世界》播出,在剧中饰演厉博;9月25日,出演的工业史诗剧《火红年华》在央视一套播出,在剧中饰演齐德成;11月6日,参演的电视连续剧《铸匠》在中央电视台CCTV-8频道经典剧场播出;11月9日,参演的民国剧《一见倾心》在优酷播出;参演电视剧《号手就位》。2022年4月6日,参演的古装历史剧《山河月明》播出,在剧中饰演耿炳文;4月18日,参演的古装言情剧《且试天下》播出,在剧中饰演冀州王;6月26日,主演的脱贫攻坚剧《大山的女儿》播出。7月5日参演的电视剧《星汉灿烂·月升沧海》播出,在剧中饰演汝阳王。10月26日,参演电视剧《谁都知道我爱你》播出;11月30日,参演电视剧《虎胆巍城》播出。2023年5月20日,主演的电视剧《正好遇见你》播出。7月30日,主演的电影《狼头疼》在杭州开机。9月15日,参演的电影《毒蜂》定档上映。
2015年12月23日,作为嘉宾出席了第30届中国电视剧飞天奖典礼。